코로나 백신은 왜 부작용이 강한가

[주철현의 코로나 디코딩]
(5) 백신에 대한 오해와 진실 (중)

RNA 통해 세포에 항원 정보 전달
간단하고 확실한 면역 수단이지만
발현 효율 높은 만큼 부작용 세고
온몸에서 발생해 위치 예측 어려워

세계보건기구로부터 승인을 받은 코로나19 백신들. 위키미디어 코먼스

이전 칼럼에서 오미크론에 의해 백신의 집단면역이 뚫리게 된 이유와 그럼에도 백신의 개인 보호가 여전히 유효한 이유를 설명하였다. 이번에는 백신의 면역학적 원리와 다양한 백신, 특히 RNA 백신의 장단점에 대해 알아보자.

먼저 백신의 작동 배경인 면역 체계를 간단히 정리하자.

면역은 크게 선천면역과 적응면역으로 나뉘며, 적응면역은 다시 체액면역과 세포매개면역으로 구분된다(그림1).

기본적인 면역 기능은 유전자에 각인되어 있어 선천면역이라 한다. 적응면역은 레고 블록처럼 단위 유전자를 재조합하여 항원에 결합하는 항체와 세포매개면역 수용체를 골라낸다. 항원에 고유한 재조합 정보는 유전자에 포함되어 있지 않고, 살아가면서 접촉하는 항원에 맞춰 그때그때 선택되기에 적응면역이라 한다. 이 두 면역은 다른 진화적 배경을 가지고 있다.

그림1. 면역 체계 (바이러스의 시간, 2021, 뿌리와이파리)

원시적인 선천면역은 바이러스를 정확히 구분하지 못한다. 뭔가 잘못되었다는 대강의 위험만 감지해 염증을 일으킨다. 피아 구분이 없는 염증은 내가 죽든지 바이러스가 없어지든지 사생결단이다. 이에 반해 정밀한 적응면역은 바이러스만 공격한다. 체액면역의 주성분인 항체는 크기가 작아 인체의 구석구석을 돌아다닌다. 그러다 바이러스를 만나면 표면 항원에 결합해 감염 능력을 거세(중화)시킨다. 세포매개면역은 감염 세포를 찾아 죽여 새로운 바이러스가 만들어지지 못하게 막는다. 정교한 적응면역은 준비가 오래 걸린다는 치명적인 약점이 있다. 그래서 적응면역이 발동되기 전까지는 선천면역이 바이러스 확산을 저지한다. 이렇게 각각 임무를 가진 면역 요소들은 서로 긴밀하게 협력하여 바이러스를 완전히 제거한다. 그런데 협력에는 통신 수단이 필요하다. 면역의 통신 수단이 사이토카인이며, 사이토카인 폭풍은 면역 통신이 혼란에 빠진 상황을 말한다.

항체는 Y자 모양을 하고 있는 게 특징이다. 위키미디어 코먼스.

‘양날의 칼’과도 같은 면역 염증

선천면역의 염증은 ‘양날의 칼’이다. 적절하면 바이러스 증식을 억제하지만, 과도하면 인체에 큰 피해를 입힌다. 실제 코로나 감염으로 사망하는 직접 사인은 바이러스가 아닌 통제되지 않는 염증이다. 선천면역이 오래 작동할수록 사이토카인 폭풍이 일어날 위험이 커진다. 이렇게 위험한 선천면역을 다시 칼집에 넣는 게 적응면역이다. 적응면역은 선천면역을 억제하기 때문에, 그 개입이 빠를수록 선천면역의 작동이 최소화된다. 즉 바이러스 감염의 결과는 적응면역의 준비 속도에 달려 있다고 할 수 있다. 그런데 처음 접한 바이러스에 대한 준비 시간을 줄일 수는 없다. 하지만 한번 접한 바이러스에 대해서는 빠르게 준비할 수가 있다. 적응면역은 경험한 바이러스에 대한 재조합 정보를 버리지 않고 기억세포로 저장해두기 때문이다. 만약 바이러스가 다시 침입하면 처음부터 준비할 필요 없이 기억세포를 깨워 즉각 개입한다. 한정된 환경에서 한번 접한 바이러스는 계속 접할 가능성이 크기 때문에, 기억세포의 저장은 아주 효과적인 전략이다. 새로운 적응면역의 준비에 대략 2주일이 걸리는데 기억세포부터 시작하면 길어야 이틀이면 준비가 끝난다. 이 면역의 기억을 이용하는 것이 바로 백신이다.

적응면역이라는 측면에서 신종 바이러스란 준비에 시간이 걸린다는 의미다. 특히 코로나19는 적응면역 준비를 늦추는 특별한 능력을 가지고 있어, 감염되면 선천면역이 과도하게 작동될 위험이 더 크다. 우리가 접종한 백신은 이 위험 요소를 제거해준다.

그림2. 다양한 백신 플랫폼(바이러스의 시간, 2021, 뿌리와이파리)

백신 종류별 효능·부작용 어떻게 다를까

모든 백신의 공통 목표는 코로나에 대한 정보(항원)를 적응면역에 알려줘 미리 준비시키는 것이다. 접종 후 처음 몇 달은 적응면역이 활성화된 완전 준비 태세로 유지되고, 그 이후에는 기억세포가 코로나의 침입을 계속 감시한다. 백신들은 이 목표를 달성하기 위해 여러 가지 방법(플랫폼)으로 항원을 전달한다(그림 2). 가운데 빨간 동그라미의 적응면역을 중심으로 위쪽은 간접, 아래는 직접 항원을 전달해 적응면역을 자극한다. 그리고 항원 또는 그 정보를 담은 그릇에 따라 오른쪽은 바이러스, 왼쪽은 생체고분자로 구분된다. 우리가 접하는 백신의 효능과 부작용은 이 분류에 의해 결정된다.

우선 오른쪽 아래의 사백신과 생백신을 살펴보자. 이 고전적 플랫폼들의 비교는 직-간접 자극의 장단점을 이해하도록 도와준다. 단어만 보면 생백신은 살아있는, 사백신은 죽어있는 바이러스를 의미한다. 하지만 무생물 상태인 바이러스 입자에 대한 생사 구분은 무의미하다. 정확히 생백신은 감염과 증식을 할 수 있는 온전한 바이러스, 사백신은 감염 자체가 불가능한 바이러스의 찌꺼기다. 생백신은 독성을 약하게 조작한 바이러스다. 실제 자연 감염과 동일한 경과를 거치기 때문에 면역 자극이 확실하지만 그만큼 위험하다. 더구나 코로나처럼 변이가 빈번한 경우는 다시 독성을 회복할 위험도 있어 상용화가 어렵다. 이를 간접 자극으로 분류하는 이유는 주입한 바이러스가 아니라 감염된 세포에서 새롭게 만들어지는 바이러스 단백질들에 의해 이차적으로 면역이 자극되기 때문이다. 이에 비해 사백신은 주입한 바이러스 찌꺼기가 항원으로 직접 면역을 자극한다. 사백신의 경우 감염이 일어나지 않아 안전한 대신 면역 자극 효과가 떨어진다. 바이러스를 대량으로 배양해 모은 뒤 물리 화학적으로 감염 능력을 파괴해서 만드는데, 기술적 난이도가 높지 않아 가장 빠르게 상용화되었다.

바이러스 전체를 이용하는 고전 백신과 달리, 이번에 새롭게 투입된 백신 플랫폼들은 적응면역을 가장 효과적으로 준비시키는 스파이크 단백질만 항원으로 이용한다. 그리고 항원을 어떤 형태로 전달하는가에 따라 RNA, DNA, 그리고 단백질 백신으로 구분된다. 먼저 대표적인 단백질 백신이 최근에야 상용화 대열에 합류한 노바벡스다. 시험관에서 대량으로 인공 합성하여 정제한 스파이크 단백질이 직접 면역을 직접 자극한다. 하지만 사백신처럼 바이러스 찌꺼기가 무질서하게 엉겨있는 것이 아니라, 코로나19의 표면과 유사하게 스파이크 단백질을 정렬시켜 만든다. 따라서 사백신처럼 안전하면서도 더 효율적으로 적응면역을 자극한다.

스파이크 단백질 정보를 가진 DNA나 RNA를 주입하는 것은 항원을 간접적으로 전달하는 방법이다. 유전자가 들어가면 세포는 항원(스파이크 단백질)을 일정 기간 발현하여 적응면역을 지속적으로 자극한다. 항원을 접한 적응면역은 바이러스 감염이 일어난 것으로 착각하고 열심히 준비한다. 즉 생백신의 효율과 사백신의 안전성이 절충되는 것이다. 그럼 스파이크 단백질을 발현하는 세포의 운명은 어떻게 될까. 준비가 끝난 적응면역이 제거한다. 무섭게 들리지만 이렇게 죽는 세포 수는 매일 만들어지는 세포 수에 비하면 미미한 수준이다.

원리는 이처럼 간단하지만 문제는 DNA나 RNA를 우리 몸의 세포 속으로 전달하는 것이다. 세포를 감싼 세포막이 DNA나 RNA를 튕겨낸다. 이를 해결하기 위해 먼저 나온 것이 아스트라제네카의 재조합 바이러스 백신이다. 이는 스파이크 정보가 담긴 DNA를 아데노바이러스의 껍데기에 넣어서 만든다. 재조합의 의미는 서로 다른 바이러스 껍데기와 유전자를 조합하였다는 것이다. 바이러스 껍데기는 자기 유전자를 숙주 세포 속에 효율적으로 집어넣기 위해 수십억년을 진화한 구조물이라는 점을 이용하는 것이다. 아데노바이러스의 원래 유전자는 모두 삭제되었기에 스파이크 유전자만 배달하고 나면 껍데기는 녹아 사라진다. 즉 껍데기는 일회용 그릇인 셈이다. 이 백신의 단점은 DNA가 세포핵까지 들어가 RNA를 만든 뒤, 단백질이 만들어지는 과정을 거쳐야 해 발현 효율이 떨어진다는 것이다. 대신 적응면역이 준비되어 죽일 때까지 주입된 세포에서 스파이크 단백질을 꾸준히 만든다. 이것은 오미크론에서 특히 중요성이 커진 세포매개면역 자극에 유리하다.

화이자와 바이온테크가 공동개발한 5~11세용 코로나19 RNA백신. 위키미디어 코먼스

장점 크지만 부작용 불안한 RNA 백신

이제 유명한 모더나와 화이자의 RNA 백신을 알아보자. 세포핵 속에 안정적으로 보관되는 DNA와 달리, RNA는 유전 정보를 핵에서 세포질로 전달하는 임시 메모와 같은 역할을 한다. DNA 정보를 베껴서 만들어지고, 일정량의 단백질을 만들고 나면 파괴되는 과정이 반복된다. 따라서 세포로 들어간 RNA가 장기적인 문제를 일으킬 가능성은 거의 없다. 또한 핵까지 들어갈 필요가 없이, 세포로 들어가면 바로 단백질이 만들어져 발현 효율이 높다. 이렇게 RNA 백신은 이론적으로는 가장 간단하고 확실한 적응면역 자극 수단이다. 그럼에도 그동안 백신 플랫폼으로 사용되지 못한 것은 안정적으로 보관하기도, 세포 안으로 전달하기도 어려웠기 때문이다. 하지만 최근 유체기술의 발전으로 이런 기술적 난관이 극복되어 상용화되었다.

하지만 이런 장점들은 부작용의 불안 요소이기도 하다. 발현 효율이 높아 면역 자극이 강하기 때문에 예상되는 단기 부작용의 강도도 세다. 또한 전신 세포에서 광범위하게 발현되기 때문에 부작용의 발생 위치를 예측하기도 어렵다. 그래도 이런 단기적 부작용은 인과 추적이 어느 정도는 가능하다. 하지만 문제는 데이터가 없는 장기적 부작용의 가능성이다. 물론 앞서 설명한 대로 RNA 백신의 특성상 장기적 부작용의 발생 가능성은 희박하다. 하지만 다양한 면역학적 배경을 가진 수십억의 사람에게 접종이 이루어진 상황이다. 따라서 아무리 희박한 확률이라도 0이 아닌 이상 예측하지 못한 장기 부작용이 발생할 가능성은 분명히 존재한다.

백신을 둘러싼 논란은 현재의 이득과 미래의 부작용 사이의 갈등이다. 위키미디어 코먼스

백신에 대한 뜨거운 논란은 확실한 현재의 이득과 불확실한 미래의 부작용 사이에서 갈등이라 할 수 있다. 논란을 더욱 복잡하게 만드는 것은 오미크론의 등장이다. 같은 뿌리의 코로나19 변이지만, 집단면역을 유지하는 ‘항체’의 관점에서 오미크론은 이전 코로나19 변이와는 다른 신종 바이러스나 다름없다. 이처럼 어떤 변이가 튀어나올지 예측이 어려울수록 대응의 유연성은 더 중요해진다. 코로나19 방역은 양궁 경기가 아니라 사냥에 가깝다. 고정된 표적이 아니라 야생 동물처럼 멋대로 움직이는 표적(moving target)을 맞춰야 한다. 어제 명중한 조준을 고집하면 오늘은 빗나간다. 또한 오늘 조준이 달라졌다고 어제 조준이 잘못된 것도 아니다.

문제를 간단히 만들기 위해 오미크론 이후 기본과 추가 접종만 생각해보자. 이제 오미크론으로 백신의 집단면역 효과는 기대하기 어렵다. 하지만 기본 접종으로 개인이 얻을 수 있는 이득은 오히려 커졌다. 기존 항체를 회피하는 오미크론은 접종자와 비접종자 구분 없이 퍼진다. 누구라도 감염될 확률이 커진 것이다. 하지만 백신 접종으로 획득한 기억세포는 위험한 선천면역의 진행을 최소화시킨다. 즉 확진자가 폭증할수록 백신으로 인한 부작용보다는 이득을 볼 확률이 커지는 것이다. 하지만 추가 접종에 대해서는 이익과 손해의 균형을 예측할 데이터가 부족하다. 따라서 추가 접종의 경우는 이익과 위험의 균형을 고려해 세분화된 집단별로 원칙이 달라질 것으로 예상된다.

백신 접종시의 점막항체 분비 여부에 대해

마무리하기 전에 이전 칼럼에 대한 독자의 질문 한 가지를 언급하려 한다. 앞선 칼럼의 ‘근육주사를 통해 주입되는 백신을 통해서는 점막 항체가 분비되지 않는다’는 내용에 대한 반박으로, RNA 백신을 접종한 사람들의 점막에서 스파이크 단백질에 대한 면역글로불린A(IgA)가 검출된 것을 보고한 논문이 있다는 내용이었다. 아래 글은 이에 대한 대답이다. 조금 전문적인 내용이라 일반 독자는 건너뛰어도 상관없다.

우리 면역은 감염 기전을 따라 효율적인 방어가 이루어지도록 진화되었다. 면역은 많은 생체 자원을 소모하는 일이기 때문에, 효율적 방어를 위해 감염이 일어난 곳에 면역 자원을 집중시키도록 작동한다. 점막에는 외부 환경에 존재하는 항원을 전문적으로 채집하는 M 세포가 존재하며, 선천면역이 유발하는 염증은 인근 혈관의 단백질 발현과 물리적 구조를 변화시켜 전신을 순환하던 면역세포들이 감염부위로 모이도록 한다. 적응면역이 완료되어 분화가 끝난 형질세포도 이를 통해 감염이 일어난 점막의 바로 아래에 유도(homing)된다. 이 형질세포는 점막 환경에서 제대로 작동하기 위한 특별한 구조의 IgA를 분비한다. 그럼 호흡기 상피세포는 분비된 항체를 포집해 안정화 단백질을 추가하는 처리를 한 뒤 점막 즉 외부로 sIgA를 분비한다. 이 sIgA가 바이러스를 전문적으로 중화하는 항체이다. 작년 근육주사를 통해서도 점막에 IgA가 검출된다는 논문이 3개가 나왔는데, 이 현상은 RNA 백신에 의해서만 관찰되고 사백신에서는 일어나지 않았다. 그런데 얼마 전 이 항체들은 제대로 된 중화효과를 가지기 어렵다는 논문이 나왔다. 이 논문의 해석은 다음과 같다. 이 항체들은 점막에 분비(secretion)된 것이 아니라 누출(exudation)된 것이며, IgA로 클래스 변환이 일어난 것은 광범위한 RNA 백신의 분포로 인해 장점막하에서 스파이크를 발현시켰기 때문일 것이다. 누출의 근거로는 IgA가 이량체가 아닌 단량체이고 해당 샘플에는 IgA보다 더 많은 IgG가 존재한다는 점, 혈액 내 항체 농도와 비례해 사라진다는 점 등이다. 누출의 원인으로는 혈관 내피 세포의 간극을 넒게 만드는 스파이크 단백질의 분자생물학적 특성을 언급하였다. 또한 다시 코로나 감염이 되었을 때 점막에서 IgA 농도가 즉시 올라가지 않는다는 것도 정상적인 분비가 아니라는 근거로 제시하였다.

이 전문적인 논쟁을 언급하는 이유는 특정 논문이 잘못되었다고 지적하기 위함이 아니다. 마지막 논문에 대한 재반박 논문이 다시 나올 수도 있다. 이 논쟁은 단편적인 논문이 대중에게 공개되었을 때의 위험을 잘 보여주기 때문이다. RNA백신, 점막면역, 세포매개면역 등등은 새로운 발견이 매일 쏟아지는 전문 영역이다. 각자 고유의 실험적 기술적 한계들이 존재하는 논문에는 백신에 대한 부정적인 것도 긍정적인 것도 존재한다. 원래는 이런 논문이 쌓이면서 전문가들이 반박에 재반박을 치열하게 거치다 점차 합의에 이른다. 그리고 그 정제된 지식은 교과서에 실리고 대중에게 서서히 공개된다. 그런데 전례가 없는 팬데믹은 전문 연구에 대한 관심을 폭증시켰고, 흥미로운 논문 심지어 동료평가(peer-review)도 끝나지 않은 것까지 대중에게 노출되는 혼란스러운 상황이 일어난 것이다.

직업적으로 전문가들은 새로운 논문을 계속 추적하며 관련 지식을 보정해 나간다. 하지만 이런 추적을 할 수 없는 일반 대중은 우연히 접한 단편적 내용을 확고한 지식으로 가지게 될 위험성이 크다. 따라서 대중에게 제공되는 정보는 특정 주장에 유리한 단편적인 논문이 아니라, 어느 정도 정제가 된 교과서적 지식과 이에 근거한 포괄적인 해석이어야 할 것이다. 앞으로 언론의 정제된 정보의 소통 창구 역할을 기대하면서 이번 글을 마친다.

*다음 칼럼에서는 백신에 대한 마지막 정리로 자연면역과 백신면역의 차이를 알아보겠습니다. 내용에 대해 궁금하거나 더 상세한 근거를 원하면 바이러스의 시간(2021, 뿌리와이파리)을 참조하거나 [e-mail]으로 문의 바랍니다.

주철현(울산의대 미생물학 교수)